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关于头孢菌素类药物不良反应机制与化学结构的关系

作者:2015-07-15 10:41文章来源:未知

  头孢菌素类药物( Cephalosporins) 是以其母核7-氨基头孢烷酸( 7-ACA) ,加接不同侧链而制成的一类广谱抗菌药物,通过作用于细菌的青霉素结合蛋白( PBP) 而干扰细菌细胞壁的合成。第一代头孢菌素于 20 世纪 60 年代上市,按发明年代和抗菌性能不同可以分为一、二、三、四代( 见表 1) 。头孢菌素类药物抗菌谱广,杀菌力强,毒副作用相对小,但其不良反应也时有报道。常见的不良反应有过敏样反应、造血系统损害、消化系统损害和神经系统损害等,还可见溶血、双硫仑样反应等其他不良反应。头孢菌素类药物与不良反应有关的化学结构主要包括内酰胺环、与内酰胺环胼合的杂环及环上的侧链。为合理选择,提高使用安全性,本文根据临床病例分析和实验研究结果,对头孢菌素类药物化学结构与不良反应发生机制的研究作一概述。

  1 过敏样反应过敏反应为头孢菌素类药物最主要的不良反应,发生率约为0.5% ~10%,对青霉素类抗菌药物过敏者约10%也对头孢菌素类抗菌药物过敏,临床主要表现为皮疹、药物热,过敏性休克甚至死亡。

  1. 1 过敏反应 过敏反应表现为皮疹、荨麻疹、哮喘、药物热、血清病样反应等。研究人员已证实头孢噻肟、头孢哌酮中无抗菌活性的高分子杂质为主要过敏源,可引发动物过敏反应。高分子杂质包括外源性和内源性,外源性一般源于发酵工艺,为蛋白、多肽、多糖等与头孢菌素结合的杂质,可随生产工艺提高而减少。内源性杂质是源于头孢菌素自身聚合的产物,来自于制剂生产、贮存或体内分解过程中,由于 β-内酰胺结构的不稳定性,其水解,聚合或其代谢产物作为半抗原,与体内的蛋白,多肽及多糖等大分子结合,成为全抗原产生特异抗体,引起抗原-抗体反应而产生过敏反应。

  1. 2 过敏性休克 头孢菌素类药物的过敏性休克反应,分为速发型和迟发型两种。速发型过敏性休克反应的机制,为其刺激机体产生特异性抗体,与靶细胞结合后呈致敏状态,再次接触头孢菌素时发生的休克,人体表现为血管通透性增加,血压下降,组织损伤,严重可致死亡,如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松与组织蛋白结合后获得免疫原性致过敏反应,易致7 ~12 岁少年过敏性休克。迟发型过敏休克反应,为头孢菌素类药物或其体内代谢产物,刺激产生相应的抗体,两次以上用药发生过敏,过敏发生率与摄入药物的次数呈正相关。如头孢呋辛其自身聚合物,可作为抗原或半抗原引发迟发型过敏反应。临床应用须询问过敏史,对青霉素过敏者,需做药敏实验并慎用头孢菌素,防止速发型过敏性休克的发生,药敏实验阴性者也须在严密观察下使用,防止迟发性过敏性休克的发生。

  2 血液及造血系统损害头孢菌素类药物有造血系统毒性,临床检验为白细胞与血小板下降、嗜酸性细胞增多,可造成急性溶血性贫血、再生障碍性贫血及血小板凝集障碍等不良反应。不良反应与结构相关的机制包括:( 1) 含 N-甲基四氮唑侧链( MTT 侧链) 的头孢菌素如头孢孟多、头孢哌酮等,和含 N-甲基硫二唑侧链( MDT 侧链) 的化合物[11]如头孢唑啉、头孢西酮,均可干扰维生素 K( Vit K) 或 Vit B 循环,阻碍凝血酶原合成,导致较明显的出血倾向; ( 2) 3 位取代中含有硫原子会降低第 VII 因子活性,引起凝血时间显著延长,产生低凝血酶原血症; ( 3) 7 位取代基上有羧基,能阻抑血小板凝聚,使出血倾向加重。( 4) 头孢菌素作为免疫介导物,直接破坏血小板,或作为半抗原,破坏血小板大量凝集。头孢哌酮舒巴坦钠以原形从胆道排入小肠时,大量杀灭肠道正常菌群如 Vit K,致需 Vit K 参与的凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成减少,且其 MTT 侧链使 Vit K 消耗增加。凝血功能障碍还与剂量大小、疗程长短,配制浓度,静脉推注速度相关,合用药物如头孢拉定与赖氨匹林,头孢唑肟与华法林均有报道会增加出血机率。

  3 泌尿系统不良反应绝大多数头孢菌素类药物经肾脏以原型排出,肾损害主要是由于静脉注射的血浆药物浓度过大所致,损伤部位为肾小球毛细血管和近曲小管细胞,临床表现为血液尿素氮、血肌酐值升高、少尿、蛋白尿等,如头孢拉定和头孢唑林均报道大剂量时可致肾损害产生血尿。头孢菌素的 7-ACA、侧链修饰基团均与肾损害机制相关。7-ACA 可与转运蛋白活性残基结合,对转运蛋白产生不可逆抑制作用,影响乙酰靶蛋白的活性,抑制线粒体底物摄取,从而抑制线粒体呼吸[17]。另外头孢菌素侧链上的修饰基团如噻吩环,细胞色素P450 可依赖噻吩环的氧化作用产生活性环氧化物,降低谷胱甘肽并增加氧化型谷胱甘肽的生成,干扰微粒体蛋白活性[18]。MTT 蛋白[19]在肾衰患者体内结合大量减少,使含有 MTT侧链的头孢菌素,在肾衰患者体内的血浆峰浓度高于正常约3 倍并维持近48 h,造成毒性作用。药物相互作用中,头孢菌素与高效利尿药( 呋塞米、依他尼酸等) 或氨基糖苷类抗菌药物合用,肾损害显著增强。

  4 肝脏毒性头孢菌素类药物大剂量时可致氨基转移酶、碱性磷酸酯酶、血胆红素等值升高而导致肝毒性,多为轻至中度,持续时间短,停用可恢复。如头孢曲松可引起原发性胆汁郁积、胆囊泥沙样结石等肝脏反应,停用症状消失。肝毒性机制为头孢菌素类药物肝内转变为水溶性物质,经微粒体细胞色素酶系催化代谢,部分转化为亲电子代谢产物和自由基,并与蛋白质、核酸和脂质等结合,产生过氧化连锁反应,致肝细胞功能损害。另外头孢菌素作用于肝细胞膜,使之转变为抗原产生抗体,诱导杀伤细胞引起肝细胞损害。

  5 神经系统不良反应头孢菌素常规剂量下不易透过血脑屏障,大剂量应用时可透过引起脉络丛变态反应,出现兴奋、思维混乱、妄语等中枢神经系统症状。头孢菌素拮抗γ-氨基丁酸与其受体结合,抑制中枢递质氨基酸的合成和运输,同时抑制中枢神经细胞 Na+-K+-ATP酶,使静息膜电位降低,导致中枢毒性反应。头孢菌素如在7-ACA 的 7 位和 3 位上有两种不同取代杂环,可产生癫痫和惊厥样作用。只有一个杂环的作用明显减轻,如头孢唑肟、头孢氨苄和头孢拉定3 位上只有很小的基团,几乎不能产生癫痫样症状,另头孢曲松、头孢吡肟和头孢他啶均有致精神障碍的报道。血脑屏障发育尚不完善的婴幼儿,肾衰的老年人及尿毒症患者,体内和脑脊液中头孢菌素血药浓度增高,应减量以免发生不良反应。

  6 其他不良反应头孢菌素类药物引起溶血的机制包括自身抗体型、药物吸附型和免疫复合物型等。有报道头孢曲松引起的溶血性贫血,为反复注射药物刺激机体产生药物依赖性抗体,与头孢曲松或其代谢产物形成免疫复合物,与红细胞膜上的特异性靶蛋白结合激活抗体,致红细胞破裂引起溶血反应。使用头孢菌素类药物后饮酒,可发生双硫仑样反应,表现为面红、血压下降、心跳加快等醉酒状。头孢菌素的MTT侧链可水解成甲基四氮唑硫醇,以硫酮或经重排形成,与戒酒硫分子中的硫甲基四氮唑相似的结构,与辅酶 I 竞争乙酰脱氢酶的活性中心,阻抑乙醛氧化使之无法酵解,产生醉酒状反。患者服用头孢哌酮、头孢曲松后饮酒都有报道,引起双硫仑样反应,应用头孢菌素期间,及用药前1 d、停药后7 d内应禁酒,同时避免服用含乙醇的饮料及制剂。

  7 讨论头孢菌素类药物可引起过敏样反应、造血系统损害、消化系统损害和神经系统不良反应等多种不良反应,其发生与化学结构密切相关( 图1) ,既包括内源性杂质如头孢类降解产物、自身聚合物、转化的亲电子代谢产物和自由基等,也包括生产中引入的外源性杂质。头孢菌素其本身结构中如 β-内酰胺环、MTT 侧链、MDT 侧链、7 位上羧基基团,可与体内 γ-氨基丁酸、Na+-K+-ATP 酶、红细胞膜上特异性靶蛋白等发生特定作用引起不良反应。因此,控制头孢菌素类药物生产过程,改造头孢菌素结构,研发新的、高效、低毒的头孢菌素仍具有重要意义。国家食品药品监督管理局药品评审中心出台的《头孢菌素有关物质研究 - 抗生素质量控制》对头孢菌素合成、制剂生产和保存过程中所产生的杂质做了详细介绍。

  对头孢菌素的质控和分析方法也多有报道,主要方法是色谱法,分离模式包括凝胶过滤色谱法、离子交换色谱法、反相色谱法,近年还出现高效凝胶 TSK 2000PWX L 色谱法、液质联用等新分析手段。头孢菌素可对 7-ACA 及取代基进行改造或者修饰,如将 R 基团改造为苯基、环基时,能扩大抗菌谱,7 位连有同向构型或较大的侧链时,对 β-内酰胺酶有较大稳定性,对 7-ACA 进行亲核取代反应后制得的新衍生物,显示出对革兰阳性菌中等抑制活性[30]。我院根据抗菌药物相关国家和省级政策及临床应用情况,制订相关的抗菌药物皮试办法、抗菌药物分级管理及外科围手术期预防用抗菌药物管理实施细则等,对抗菌药物使用进行有效规范,从2011 年至今一直参与抗菌药物临床应用专项整治活动,对控制头孢菌素类药物的不良反应起到良好效果。综上所述,头孢菌素类抗菌药物具有抗菌谱广、杀菌力强、适应证多等特点,但也应注意其不良反应,特别是严重不良反应。应根据头孢菌素类药物的疗效、结构特点和可能发生的不良反应进行正确选用,并合理选择用药剂量和方法,将可能发生的不良反应降至最低,从而维护头孢菌素类药物持久地发挥临床抗感染作用。

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