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几类新家族芋螺毒素研究进度

作者:2017-01-23 14:02文章来源:未知
  芋螺属腹足纲前腮亚纲芋螺科的软体动物,全世界约有700~1 000种,多数生活在热带海洋的浅水区,根据其食性可分为食鱼、食虫、食螺3种类型。芋螺毒素由芋螺毒液管和毒囊内壁的毒腺所分泌,每种芋螺的毒液中至少含50~200种活性多肽(最近的研究结果显示活性多肽种类更多),能特异性地作用于钾、钠、钙等多种离子通道及细胞膜上的各种受体,从而影响细胞或神经中的信号传递。芋螺毒素由含70~120个氨基酸残基的前体肽加工而来,前体肽含信号肽、Pro区及成熟肽区。成熟肽一般含13~46个氨基酸及多对二硫键,同一超家族的芋螺毒素信号肽高度保守,成熟肽则超变异。根据芋螺毒素高度保守的信号肽序列及二硫键骨架,将芋螺毒素分为A、B1、B2、B3、C、D、E、F、G、H、I1、I2、I3、J、K、L、M、N、O1、O2、O3、P、S、T、V、Y 等26个超家族,再根据每个成员保守的半胱氨酸骨架及其药理学作用靶点,进一步可分为α、μ、ω、κ、δ、ψ、σ、ρ、γ、加压素、惊厥剂和睡眠肽等家族。
  1 新家族芋螺毒素前体肽及二硫键骨架特征
  目前对典型的A、O、M-超家族芋螺毒素(α、μ、ω、δ等)结构、半胱氨酸骨架及靶点等已有较多研究,但对最近发现的几类新超家族芋螺毒素,如S、I、J、C、D、B1、B3、V 、Y等研究较少。表1总结了新近发现的新家族芋螺毒素的信号肽序列、半胱氨酸骨架及作用靶点。一些新家族芋螺毒素的翻译后修饰非常复杂,如αC-PrXA具有独特的脯氨酸残基的翻译后修饰模式,3个被修饰及另2个未被修饰的脯氨酸残基成对出现;D-超家族芋螺毒素则有较多的谷氨酸羧基化;J-、V-超家族芋螺毒素的C末端酰胺化修饰比较多。
  2 新超家族芋螺毒素的结构与功能
  2.1 S-超家族芋螺毒素
  目前报道的S-超家族芋螺毒素(见表2)约有7个,确定功能靶位的主要是σ-GⅧA及αS-RVIIIA,2个亚家族的半胱氨酸骨架均为C-C-C-C-CC-C-C-C-C,含有5 对二硫键,但作用靶位却不同。σ-GⅧA 是S超家族中被发现的唯一一位σ家族成员,是从食鱼芋螺地纹芋螺(C.geographus)毒液中得到,含41个氨基酸残基,能高度选择性并竞争性拮抗5-HT3受体。5-HT3受体广泛分布于外周和中枢神经系统,可诱发疼痛和恶心呕吐,调节胃肠道平滑肌的紧张性和血管的舒张及腺体的分泌,还与焦虑症及药物戒断症状等相关。
  αS-RVIIIA是从食鱼芋螺光环芋螺(C.radiatus)毒液中得到的含有47个氨基酸残基的多肽,可抑制神经型nAChRs及非竞争性拮抗肌肉型nAChRs,如可逆性作用于α3β2亚基及α6/α3β2β3嵌合体。相比作用于nAChRs的其他毒素而言,该毒素作用广泛。目前,还有多个S-超家族芋螺毒素功能未被研究,如唐草芋螺毒素(C.caracteristicus)Ca8a、Ca8.2、Ca8.3,织锦芋螺毒素Tx8.1及玛瑙芋螺毒素(C.achatinus)Ac8.1。
  2.2 I-超家族芋螺毒素
  I-超家族芋螺毒素是芋螺毒素中较复杂的超家族,分布广,在食虫性、食螺性和食鱼性芋螺中都有发现,目前已发现了几十个I-超家族芋螺毒素(I-CTx)。该家族毒素由33~46个氨基酸、4对二硫键组成,含有3种不同的信号序列,成熟肽超变异,可进一步划分为I1-、I2-和I3-超家族。目前对I1-超家族中的r11a研究比较清楚,其作用于钠离子通道,已测定三级结构。r11a具有抑制剂半胱氨酸绳结模体(inhibitor cysteine knot motif,ICK motif)的结构,r11a、r11b和r11c中都有D-型氨基酸,而且氨基酸的异构现象对芋螺毒素的功能活性有很大影响。
  I2超家族中2个毒素(ViTx和κ-BtX,表4)的作用靶点已得到初步阐明。κ-BtX为钾离子通道的激活剂,并且选择性地作用于钙激活的、电压门控的BK通道,但还不清楚κ-BtX与BK通道的具体结合位点。κ-BtX毒素并不影响单通道的电流或电导,但可增加通道的开放概率及整体开放时间,从而表现出激活活性。I2-超家族的ViTx(见表4)可选择性抑制哺乳动物钾离子通道。I3-超家族芋螺毒素的作用靶点及作用机理目前还未见报道。
  2.3 J-超家族芋螺毒素
  J-超家族芋螺毒素由Imperial等于2006年首先发现,第一个J-超家族毒素pl14a从食虫芋螺(C.planorbis)中得到。pl14a 不但作用于Kv1.6型的电压门控K+ 通道,还作用于α3β4亚型的神经型nAChR 和α1β1εδ 亚型的肌肉型nAChR,最近发现pl14a还对Kv1.1型的K+ 通道有部分抑制作用。pl14a是第一个同时作用于电压门控离子通道与配体门控离子通道的芋螺毒素。目前已从多种芋螺中分离得到20余种J-芋螺毒素(其中包括Imperial克隆的14种J-超家族毒素,已获得NCBI序列号),部分序列见表6。目前大部分J-超家族芋螺毒素的作用靶点未知。
  2.4 C-超家族芋螺毒素
  αC-芋螺毒素是肌肉型乙酰胆碱受体(nAChR)的高活性及选择性竞争性拮抗剂(表7)。αC-PrXA 从菲律宾苏禄海域(Philippinse.Sia Sulu Sea)食鱼的黄石芋螺(C.parius)毒液中发现的,由32个氨基酸及1个二硫键构成,αCPrXA可高选择性及高活性作用于肌肉型乙酰胆碱受体(nAChR)。αC-PrXA 具有独特的脯氨酸残基的翻译后修饰模式,所含有的5个脯氨酸残基中,有3个被修饰,2个未被修饰的脯氨酸残基与修饰后的脯氨酸成对出现,这与其他芋螺毒素如αA-EIVB与μ-GIIIA 毗邻的脯氨酸全被修饰的模式完全不同[12]。αC-PrXA具有麻痹效应,对于肌肉型nAChRs的α/δ界面具有很高的亲和。
  2.5 D-超家族芋螺毒素
  D-超家族芋螺毒素首先由MarionLoughnan等人发现。最先发现的VxXXA,VxXXB和VxXXC 能选择性的作用于神经型nAChRs,被定义为αD-超家族毒素。αD-芋螺毒素前体信号肽包括23~24个氨基酸残基,pro区包括21个氨基酸残基,而成熟肽区包括47~49个氨基酸残基,其保守的半胱氨酸骨架为C-CC-CCC-C-C-C-C,含有10个半胱氨酸。αD-芋螺毒素前体具有至少2种信号肽,一种为MXKLEMM,一种为MPKLAVV,成为继O-、I-、M-超家族之后第四个具有不止1 种信号肽的芋螺毒素超家族。本研究组已从中国南海芋螺中克隆了7种D-超家族毒素,并已获得NCBI序列号。
  2.6 其他超家族芋螺毒素
  目前还发现B1、B2、B3、E、F、G、V、Y等超家族芋螺毒素,其中B1超家族的Conantokin-RI2及Conantokin-RI3(见表9)拮抗性的作用于NMDA的NR2B 亚型。B3 超家族的VxXXIVA(见表10)可拮抗性的作用于nAChRs的α9α10亚型,其他超家族芋螺毒素如V-、Y-超家族芋螺毒素,这些毒素的二硫键连接方式、作用靶点功能还不明确,有待进一步研究。
  3 展望
  近几年新芋螺毒素的发现速度很快,但只有少数毒素的作用靶点及其半胱氨酸骨架被确定。与A、O、M-超家族芋螺毒素的结构、靶点相比,一些新超家族芋螺毒素具有多种作用靶点,如J-超家族的Pl14a既可以作用于K+ 离子通道也可以作用于nAChR受体。新家族芋螺毒素中还发现作用于钾离子通道及5-HT3受体,如I2-超家族的BeTX (BtX)和ViTx 及J-超家族的JPlXIVA(Pl14a)。前期发现的芋螺毒素二硫键多为2对或3对,而新发现的芋螺毒素二硫键增多至4对到5对,最近本研究组发现1种含20个半胱氨酸的新家族芋螺毒素。
  新家族芋螺毒素的作用靶点、二硫键排列的新颖性,已引起药理学家及药物学家的强烈兴趣。预计今后的发展方向是:(1)继续开展芋螺毒素的作用靶点研究,挖掘其药物发展潜力;(2)新家族芋螺毒素的发现;(3)利用新毒素的二硫键骨架,进行分子改造,使之具有新的活性及功能。
 

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